产品介绍

工程化大肠杆菌持续产生一氧化氮重塑肿瘤微环境并增强免疫治疗效果。

研究人员通过合成生物学手段，对益生菌大肠杆菌Nissle 1917（ECN）进行了多基因工程化改造。他们构建了一个名为ECN-NO的菌株，其核心策略是：（1）敲除精氨酸抑制因子ArgR，解除精氨酸生物合成的反馈抑制；（2）引入反馈抑制抗性的argAbrbr基因，增强精氨酸合成通量；（3）同时过表达精氨酸琥珀酸合成酶（ArgG）和裂解酶（ArgH），并结合来自枯草芽孢杆菌的一氧化氮合酶（BsNOS）。这个设计形成了一个“精氨酸-NO”循环回路，使得细菌能够利用自身的代谢流，将精氨酸源源不断地转化为NO，实现了在肿瘤部位的持续性NO产生。

结果显示，ECN-NO能高效定植于多种实体瘤模型中，并持续产生NO。这种持续的NO释放首先诱导了肿瘤血管的正常化：增加周细胞覆盖、改善血管完整性、增强血管灌注并缓解肿瘤缺氧。这一改变进而重塑了TME，促进了树突状细胞的招募和成熟，将巨噬细胞从M2型（促肿瘤）极化为M1型（抗肿瘤），并减少了髓源抑制性细胞（MDSCs）。更重要的是，ECN-NO与αPD-L1免疫疗法联用产生了强大的协同效应，显著增加了功能性CD8++T细胞的浸润和增殖，逆转了T细胞耗竭，并促进了记忆T细胞的形成。在多种小鼠肿瘤模型中，该联合疗法实现了持久的肿瘤消退，并建立了长达120天的抗肿瘤免疫记忆，且具有良好的生物安全性。

参考文献：

链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41851305/     

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